В журнале Nature опубликована статья Александра Федорова, Назара Бекназарова, Алана Герберта, Марии Попцовой

В журнале Nature 25 мая 2022 г. была опубликована статья «ADAR1 маскирует иммунотерапевтический потенциал рака при некроптозе, вызванном ZBP1» (ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis) Александра Федорова, Назара Бекназарова, Алана Герберта, Марии Попцовой.

Збировская Е.П.

Збировская Е.П.

В статье авторы утверждают, что лишь у небольшой части онкологических больных наблюдается стойкий ответ на монотерапию на основе блокады иммунных контрольных точек (ICB). Редактирующий РНК фермент ADAR1 является новой детерминантой резистентности к терапии ICB и предотвращает реакцию ICB путем подавления иммуногенных двухцепочечных РНК (dsRNAs), таких как те, которые возникают в результате нерегулируемой экспрессии эндогенных ретровирусных элементов (ERE). Эти двухцепочечные РНК запускают интерферон-зависимый противоопухолевый ответ путем активации белков, чувствительных к двухцепочечной РНК А-формы (А-РНК), таких как MDA-5 и PKR5. Здесь авторы показывают, что ADAR1 также предотвращает накопление эндогенных элементов двухцепочечной РНК Z-формы (Z-РНК), которые были обогащены 3'-нетранслируемыми областями интерферон-стимулированных мРНК. Истощение или мутация ADAR1 приводила к накоплению Z-РНК и активации сенсора Z-РНК ZBP1, что приводило к опосредованному RIPK3 некроптозу. Поскольку в настоящее время не существует клинически жизнеспособных ингибиторов ADAR1, авторы искали соединение, которое может обойти требование ингибирования ADAR1 и напрямую активировать ZBP1. Авторы идентифицировали небольшую молекулу кураксина CBL0137, которая сильно активирует ZBP1, вызывая образование Z-ДНК в клетках. CBL0137 индуцировал ZBP1-зависимый некроптоз в ассоциированных с раком фибробластах и обращал невосприимчивость ICB в мышиных моделях меланомы. В совокупности эти результаты демонстрируют, что ADAR1 репрессирует эндогенные Z-РНК и идентифицирует ZBP1-опосредованный некроптоз как новую детерминанту иммуногенности опухоли, маскируемую ADAR1. Терапевтическая активация ZBP1-индуцированного некроптоза обеспечивает легко реализуемый путь для восстановления иммунного ответа ICB-резистентных раковых заболеваний человека.

Статья представлена на сайте журнала Nature. 

Ссылки на публикацию в других источниках здесь.
Сотрудники Международной лаборатории биоинформатики сердечно поздравляют Александра Федорова, Назара Бекназарова, Алана Герберта и Марию Попцову  с публикацией научного труда.